Циталопрам *

Діюча речовина (Міжнародна непатентована назва)

Російська назва: циталопрам *
Латинська назва: Citalopram *

1- [3- (диметиламіно) пропіл] -1- (п-фторфеніл) -5-фталанкарбонітріл (у вигляді гідроброміду)

Антидепресант групи СИОЗС.

Циталопраму гідробромід - білий або майже білий порошок. Важко розчинний у воді, розчинний в етанолі. Молекулярна маса 405,35.

У дослідженнях на тваринах in vitro і in vivo показана здатність Високоселективний інгібувати зворотне нейрональний захоплення серотоніну в ЦНС з мінімальним ефектом щодо зворотного захоплення норадреналіну і дофаміну. Толерантність до пригнічення захоплення серотоніну не розвивається при тривалому (14 днів) введення щурам. Чи не взаємодіє або має дуже слабку здатність зв`язуватися з 5-HT_1А, 5-HT_2А, дофаміновими D₁ і D₂, альфа₁-, альфа₂- і бета-адренорецепторами, гістаміновими H₁-рецепторами, ГАМК і бензодіазепіновими рецепторами, мускариновими холинергическими рецепторами.

Антидепресивний ефект розвивається через 2-4 тижні лікування. При прийомі всередину C_mах досягається через 2-4 ч. Біодоступність - близько 80% (не залежить від прийому їжі). Фармакокінетика має лінійний дозозалежний характер при прийомі одноразової і багаторазових доз (дози в діапазоні 10-60 мг / добу). При прийомі 1 раз на добу рівноважна концентрація в плазмі встановлюється через 1-2 тижні терапії і в 2,5 рази перевищує концентрацію в крові після прийому одноразової дози. Обсяг розподілу - близько 12 л / кг. Проникає в грудне молоко. Метаболізується переважно в печінці шляхом деметилювання, дезамінування, окислення з утворенням деметилциталопраму (ДЦТ) і дідеметілціталопрама (ДДЦТ), циталопрам-N-оксиду і дезамінірованного похідного пропіонової кислоти. Зв`язування циталопрама і двох його метаболітів (ДЦТ і ДДЦТ) з білками плазми - менше 80%. У плазмі крові людини переважає циталопрам в незміненому вигляді. У рівноважному стані концентрації метаболітів в плазмі становлять приблизно 1/2 (ДЦТ) і 1/10 (ДДЦТ) від концентрації циталопраму. дослідження in vitro показали, що фармакологічна активність циталопраму (інгібування зворотного захоплення серотоніну) в 8 разів перевищує активність його метаболітів. дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини свідчать про залученість ізоферментів CYP3A4 та CYP2С19 в процес N-деметилювання циталопрама. кінцевий Т_1/2 становить 35 ч. Виводиться нирками і через кишечник. Показано, що після в / в введення визначається в сечі в незміненому вигляді (близько 10%) і у вигляді деметилциталопраму (5%). Системний кліренс циталопрама - 330 мл / хв, з них приблизно 20% - нирковий.

Залежність параметрів фармакокінетики від деяких факторів

Вік. У 2-х дослідженнях на здорових добровольцях показано, що фармакокінетичні параметри циталопрама у молодих людей і людей старше 60 років можна порівняти. При введенні одноразової дози у літніх людей були підвищені AUC (на 30%) і Т_1/2 (На 50%), на тлі багаторазового прийому ті ж параметри були підвищені на 23 і 30% відповідно.

Підлога. У 3-х фармакокінетичних дослідженнях (N = 32) AUC циталопрама у жінок була в 1,5-2 рази вище, ніж у чоловіків. Ця різниця не спостерігалася в 5 інших фармакокінетичних дослідженнях (N = 114). У клінічних дослідженнях не спостерігалося відмінностей в значеннях рівноважної концентрації циталопраму в сироватці у чоловіків (N = 237) і жінок (N = 388). Фармакокінетика метаболітів ДЦТ і ДДЦТ у чоловіків і жінок не відрізняється.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс циталопрама був знижений на 37%, плазмова концентрація і Т_1/2 (В 2 рази) підвищені в порівнянні з цими параметрами у здорових людей.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок кліренс циталопрама був знижений на 17% в порівнянні зі здоровими людьми. Немає інформації про фармакокінетичні параметри циталопрама у пацієнтів c вираженою нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну менше 20 мл / хв).

В in vitro дослідженнях не виявлено інгібуючого ефекту циталопраму на CYP3A4, CYP2С9, CYP2E1, виявлено слабке інгібування CYP1А2, CYP2D6 і 2С19. Передбачається, що in vivo циталопрам має слабкий ефект на групу ферментів цитохрому P450, але дані з цього питання обмежені.

Оскільки CYP3A4 і CYP2С19 залучені в метаболізм циталопрама, сильні інгібітори CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, ітраконазол, макроліди) і сильні інгібітори CYP2C19 (в т.ч. омепразол) можуть знижувати кліренс циталопрама. Однак спільне застосування циталопраму та кетоконазолу не виявило значущого зміни фармакокінетики циталопраму (можливо, через те, що циталопрам метаболізується не тільки цим ферментом і інгібування тільки одного ферменту істотно не знижує кліренс).

Рівноважні концентрації циталопраму значуще не відрізняються у слабких і сильних метаболізантов, що свідчить про малу ймовірність клінічно значущої взаємодії циталопраму з інгібіторами CYP2D6.

Токсикологічні дослідження у тварин

Хронічна токсичність. У дворічних дослідженнях канцерогенності циталопрама у щурів-альбіносів були виявлені патологічні зміни сітківки (дегенерація / атрофія). Збільшення як частоти, так і вираженості патології сітківки спостерігалося у самців і у самок, які отримували 80 мг / кг / добу (в 13 разів вище МРДЧ - 60 мг / добу, розраховану в мг / м²). Подібних змін не спостерігалося при введенні щурам циталопрама в дозах 24 мг / кг / добу протягом 2 років, мишам - 240 мг / кг / добу протягом 18 міс, собакам - 20 мг / кг / добу протягом 1 року (в 4, 20 і 10 разів вище МРДЧ). Додаткові дослідження з вивчення механізму розвитку цієї патології не проводилися, потенційна значимість отриманих даних для людини не встановлена.

Циталопрам викликав зміна функції серцево-судинної системи у собак: в однорічному токсикологічному дослідженні 5 з 10 гончих собак, які отримували всередину 8 мг / кг / сут циталопрама (в 4 рази вище МРДЧ - 60 мг / добу, розрахованої в мг / м²), Раптово померли між 17 і 31 тижнем від початку лікування. Дані цього дослідження не дозволяють безпосередньо порівняти плазмові рівні циталопрама і його метаболітів (ДЦТ і ДДЦТ) у собак і людини, однак встановлено, що у собак рівень цих метаболітів превалює над рівнем самого циталопрама. Чи не спостерігалося випадків раптової смерті у щурів, які отримували дози до 120 мг / кг / сут, при яких рівні циталопрама, ДЦТ і ДДЦТ були подібні до таких у собак, які отримували 8 мг / кг / сут. Подальші дослідження з використанням в / в введення показали, що у гончих собак ДДЦТ викликає подовження QT, що є відомим фактором ризику спостерігалося у собак результату. Цей ефект спостерігався при дозах, що дають пік рівнів (C_max) ДДЦТ в плазмі 810-3250 nM (в 39-155 разів перевищує рівноважний рівень ДДЦТ, виміряний при прийомі МРДЧ). У собак C_max ДДЦТ в плазмі і C_max циталопрама приблизно рівні, тоді як у людини рівноважна C_max ДДЦТ становила менше 10% від рівноважної C_max циталопрама. Результати визначення концентрації ДДЦТ в плазмі у 2020 пацієнтів, що приймали циталопрам, показали, що рівень ДДЦТ перевищує 70 nM- найвище значення рівня ДДЦТ у людини при передозуванні становила 138 nM. Хоча ДДЦТ в плазмі людини зазвичай міститься в менших кількостях, ніж у собак, не виключається існування індивідуумів, у яких може спостерігатися високий рівень ДДЦТ. Можливість ДЦТ - основного метаболіту циталопрама у людини, викликати подовження інтервалу QT у собак не досліджена, тому що ДЦТ у цих тварин швидко перетворюється в ДДЦТ.

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

Канцерогенність. Оцінка канцерогенності циталопрама проводилася у мишей лінії NMRI / BOM і щурів лінії COBS WI, які отримували його з їжею протягом 18 і 24 міс, відповідно. У мишей, які отримували дози до 240 мг / кг / добу (в 20 разів перевищує МРДЧ 60 мг / сут, розраховану в мг / м²), Канцерогенного впливів не виявлено. У щурів, які отримували дози 8 або 24 мг / кг / добу (приблизно в 1,3 і 4 рази перевищують МРДЧ в мг / м²) Були відзначені випадки виникнення дрібноклітинного раку кишечника (значимість отриманих даних для людини невідома).

Мутагенність. Циталопрам виявляв мутагенну активність в in vitro тесті мутації бактерій (тест Еймса) у двох з п`яти штамів бактерій (Salmonella TA98 і TA1537) при відсутності метаболічної активації. Відзначено кластогенного ефект в in vitro тесті виявлення хромосомних аберацій в клітинах легенів китайських хом`ячків в присутності і відсутності метаболічної активації. Не виявлено мутагенної активності в in vitro тесті на клітинах лімфоми мишей і в подвійному in vitro / in vivo тесті синтезу ДНК в гепатоцитах щурів. Показано, що циталопрам не виявляв кластогенного активності в in vitro тесті виявлення хромосомних аберацій на культурі лімфоцитів периферичної крові людини і в двох мікроядерних тестах на мишах (In vivo).

Порушення фертильності. У самців і самок щурів, які отримували циталопрам всередину до і протягом спарювання і вагітності в дозах 16/24 (самці / самки), 32, 48 і 72 мг / кг / сут, спарювання було знижено при всіх досліджених дозах. Фертильність знижувалася при дозах &ge- 32 мг / кг / добу (приблизно в 5 разів перевищують МРДЧ - 60 мг / добу, розраховану в мг / м²). Тривалість періоду вагітності збільшувалася при дозі 48 мг / кг / добу (приблизно в 8 разів вище МРДЧ).

Клінічні випробування

Ефективність циталопраму при лікуванні депресії була встановлена в 2-х плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю 4-6 тижнів у дорослих амбулаторних хворих (вік 18-66 років) з великим депресивним епізодом (DSM-IV). Виразність симптоматики у пацієнтів реєструвалася з використанням шкал Гамільтона, Монтгомері - Асберг і шкали загального клінічного враження.

Адекватні контрольовані дослідження ефективності циталопраму при лікуванні госпіталізованих хворих з депресією не проводилися.

Ефективність застосування циталопраму для підтримуючої терапії протягом 24 тижнів після 6-8 тижнів лікування гострого стану була продемонстрована в 2-х тривалих плацебо-контрольованих дослідженнях.

За даними Держреєстру¹, циталопрам показаний для лікування депресії різного генезу, панічних розладів (в т.ч. з агорафобією), обсесивно-компульсивних розладів.

За даними Physicians Desk Reference (2009)², циталопрам показаний для лікування депресії.

Гіперчутливість, одночасний прийом інгібіторів МАО.

Вагітність, годування груддю, дитячий вік (безпека і ефективність застосування у дітей не визначені).

Побічні ефекти, пов`язані з припиненням лікування в короткострокових плацебо-контрольованих випробуваннях. За результатами плацебо-контрольованих випробувань тривалістю до 6 тижнів 16% з 1063 пацієнтів, які отримували циталопрам в дозах від 10 до 80 мг на добу, перервали лікування через виникнення побічних ефектів, в порівнянні з 8% з 446 пацієнтів, які отримували плацебо. Побічні ефекти, пов`язані з припиненням лікування і визнані зумовленими циталопрамом (тобто спостерігалися принаймні у 1% пацієнтів, які отримували циталопрам, в 2 рази частіше плацебо), включають наступні: астенія 1% (lt; 1%), нудота 4 % (0%), сухість у роті 1% (lt; 1%), блювота 1% (0%), запаморочення 2% (lt; 1%), інсомнія 3% (1%), сонливість 2% (1% ), ажитація 1% (lt; 1%).

Побічні ефекти, що спостерігалися в плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях. У таблиці представлені побічні ефекти, які спостерігалися у пацієнтів, які отримували циталопрам в дозах від 10 до 80 мг на добу протягом 6 тижнів (вказані несприятливі ефекти, відмічені не менше ніж у 2% пацієнтів і перевищують по частоті плацебо).

* Фіксувалося тільки у жінок: N = 638 (циталопрам), N = 252 (плацебо).
** Фіксувалося тільки у чоловіків: N = 425 (циталопрам), N = 194 (плацебо)

Несприятливі ефекти, відмічені в цих клінічних випробуваннях у 2% пацієнтів і які спостерігалися рідше, ніж плацебо: головний біль, астенія, запаморочення, запор, серцебиття, фарингіт, порушення сечовипускання, біль в спині.

Оцінка залежності частоти виникнення побічних ефектів від дози проводилася при фіксованих дозах у пацієнтів з депресією, які отримували плацебо або циталопрам в дозах 10, 20, 40 і 60 мг. З використанням Jonckheer`s тесту виявлена позитивна кореляція (plt; 0,05) для наступних ефектів: стомлюваність, імпотенція, інсомнія, сонливість, позіхання.

Зміна життєво важливих функцій. Не виявлено клінічно значущих змін показників життєво важливих функцій (пульс, САТ, ДАТ), в т.ч. ортостатичних змін при зміні положення тіла на тлі лікування циталопрамом в порівнянні з плацебо.

Зміна маси тіла. У контрольованих випробуваннях зниження маси тіла склало близько 0,5 кг (змін до групі плацебо не було).

Зміна лабораторних показників. Клінічно значущих змін лабораторних тестів не спостерігалося.

Зміна ЕКГ. Порівняння ЕКГ у пацієнтів, які отримували циталопрам (n = 802) і плацебо (n = 241), показало, що статистично значущим відмінністю було тільки зниження ЧСС на тлі прийому циталопраму.

Одночасне застосування з інгібіторами МАО може призводити до підвищення тиску і порушення. Циталопрам може посилювати ефекти суматриптану та інших серотонінергічних засобів, підвищує рівень метопрололу в плазмі (результат взаємодії не є клінічно значущим) і плазмову концентрацію (на 50%) активного метаболіту іміпраміну (клінічна значимість ефекту невідома).

Циметидин підвищує AUC (на 43%) і C_max (На 39%) циталопраму. Не виявлено клінічно значущої взаємодії з дигоксином, варфарином, карбамазепіном, триазоламом, кетоконазолом, літієм (при спільному застосуванні слід дотримуватися обережності, тому що літій може збільшувати серотонінергічний ефект циталопраму) і алкоголем.

всередину, 1 раз на добу, в будь-який час, незалежно від прийому їжі. Режим дозування встановлюють індивідуально. Початкова доза - 20 мг / добу, максимальна - 60 мг / добу. Для пацієнтів старше 65 років і пацієнтів з порушеннями функції печінки рекомендована доза - 20 мг, максимальна - 40 мг / добу (при необхідності).

При слабо і помірно виражених порушеннях функції нирок коригування доз не потрібно, при тяжких порушеннях функції нирок потрібно дотримуватися обережності.

У клінічних випробуваннях при передозуванні циталопраму (до 2000 мг) летальних випадків не відмічено. У постмаркетингових повідомленнях про передозування ЛЗ, включаючи циталопрам, зафіксовано 12 смертельних випадків, 10 з яких - при комбінації з іншими ЛЗ та / або алкоголем і 2 - при прийомі тільки циталопрама (3920 мг і 2800 мг) - повідомлялося також про 1 випадок передозування без летального результату при прийомі 6000 мг.

симптоми: запаморочення, підвищене потовиділення, нудота, блювота, тремор, сонливість, синусова тахікардія. У більш рідкісних випадках - амнезія, сплутаність свідомості, кома, судоми, гіпервентиляція легенів, ціаноз, рабдоміоліз, зміна ЕКГ (включаючи подовження QT c вузловим ритмом і шлуночкової аритмією і 1 можливий випадок torsades de pointes).

лікування: промивання шлунка і застосування активованого вугілля. Підтримка прохідності дихальних шляхів для забезпечення адекватної вентиляції та оксигенації. Рекомендується ретельне спостереження і моніторинг життєво важливих функцій, в т.ч. функції серця, симптоматична і підтримуюча терапія. Внаслідок великого обсягу розподілу циталопраму малоймовірна ефективність таких заходів, як форсований діурез, діаліз, гемоперфузія і обмінне переливання крові. Специфічний антидот відсутній.

При вагітності можливо, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плоду (адекватних і строго контрольованих досліджень безпеки застосування у вагітних жінок не проводилися).

В експериментальних дослідженнях репродукції у тварин (щури, кролики) виявлено несприятливий вплив циталопраму на ембріо / фетальний і постнатальний розвиток, в т.ч. тератогенні ефекти (у щурів), при введенні в дозах, що перевищують терапевтичні для людини.

За результатами 2-х досліджень, введення циталопраму вагітним щурам всередину в дозах 32, 56 і 112 мг / кг / сут в період органогенезу супроводжувалося при високих дозах (приблизно в 18 разів перевищують МРДЧ) зниженням ембріо / фетального росту і виживання нащадків, збільшенням частоти фетальних порушень (включаючи порушення розвитку серцево-судинної системи і скелета), токсичністю для материнського організму (клінічні ознаки, зниження прибавки маси тіла). При дозі 56 мг / кг / добу (приблизно в 9 разів перевищує МРДЧ) несприятливих ефектів не спостерігалося.

У дослідженні у кроликів не було виявлено несприятливого впливу на ембріо / фетальний розвиток при дозах до 16 мг / кг / добу (приблизно в 5 разів перевищує МРДЧ).

Введення вагітним щурам циталопрама в дозах 4,8, 12,8 і 32 мг / кг / сут, починаючи з пізніх термінів вагітності до відібрання від грудей, призводило до збільшення смертності нащадків протягом 4 днів після народження і стійкою затримки росту при найвищих дозах ( приблизно в 5 разів перевищують МРДЧ). При дозі 12,8 мг / кг / добу (приблизно в 2 рази перевищує МРДЧ) несприятливих ефектів не спостерігалося. Подібні ефекти щодо впливу на смертність і зростання нащадків спостерігалися, коли самки отримували протягом вагітності та в ранній період лактації дози &ge- 24 / мг / кг / добу (приблизно в 4 рази перевищують МРДЧ), залежно ефекту від дози в цьому дослідженні не виявлено.

Категорія дії на плід по FDA - C.

Годування груддю. Є 2 повідомлення про випадки надмірної сонливості, зниження споживання їжі і маси тіла у немовлят, яких годують груддю жінками, які приймають циталопрам. В одному випадку немовля повністю видужав після припинення прийому циталопраму матір`ю.

Годуючим жінкам слід припинити або грудне вигодовування, або прийом циталопраму.

Клінічне погіршення і ризик суїциду

Відео: Як працюють антидепресанти - Научпок

У короткострокових дослідженнях великого депресивного розладу за критеріями DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) - Довідник з діагностики і статистики психічних розладів, 4-е видання) та інших психічних захворювань спостерігалося підвищення ризику суїцидальності (суїцидальних намірів або спроб суїциду) при прийомі антидепресантів порівняно з плацебо у дітей, підлітків і людей молодого віку. При призначенні циталопраму або будь-якого іншого антидепресанту пацієнтам цих вікових груп слід оцінювати можливий ризик. У короткострокових дослідженнях у дорослих старше 24 років показано, що ризик суїцидальності при прийомі антидепресантів порівняно з плацебо не підвищується, а у пацієнтів старше 65 років - знижується. Депресія і деякі інші психічні захворювання асоційовані з підвищеним ризиком суїциду. При терапії антидепресантами необхідний ретельний нагляд за пацієнтами будь-якого віку для своєчасного виявлення клінічного погіршення, суїцидальності або незвичайного зміни поведінки. Родичам хворих і особам, які доглядають за ними, потрібно знати про необхідність уважного спостереження за пацієнтами і своєчасного інформування лікаря.

Поєднання з інгібіторами МАО

При спільному прийомі препаратів з групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в комбінації з інгібіторами МАО повідомлялося про виникнення у пацієнтів серйозних, іноді смертельних реакцій, включаючи гіпертермію, ригідність, нестабільність показників життєво важливих функцій з можливими швидкими коливаннями, зміна психічного стану (включаючи ажитацію, аж до делірію та коми). Повідомлялося про такі ж реакціях у пацієнтів, що почали прийом інгібіторів МАО незабаром після припинення лікування циталопрамом. Тому не слід поєднувати циталопрам з інгібіторами МАО або призначати його протягом перших двох тижнів після їх відміни. Після закінчення курсу лікування циталопрамом також слід зробити перерву 2 тижні до прийому інгібіторів МАО.

Слід враховувати можливість розвитку гіпонатріємії (повідомлялося про декілька випадків), а також синдрому неадекватної секреції АДГ, що проходять при припиненні лікування і / або медичному втручанні.

За результатами плацебо-контрольованих випробувань, в деякі з яких були включені пацієнти з біполярним розладом, у 0,2% пацієнтів з 1063, які отримували циталопрам (в порівнянні з 446 пацієнтами, які отримували плацебо), відзначалася активація манії / гіпоманії. Слід з обережністю призначати циталопрам (як і інші антидепресанти) пацієнтам з манією в анамнезі.

Обережність необхідна, як і при прийомі інших антидепресантів, при наявності в анамнезі епілептичних припадків.

У дослідженнях на здорових добровольцях, які отримували дози 40 мг / добу, не відзначено зниження розумової діяльності і швидкості психомоторних реакцій. Однак пацієнти повинні бути попереджені про необхідність дотримуватися обережності при роботі з потенційно небезпечними механізмами, в т.ч. при водінні автомобіля.

Клінічний досвід застосування циталопраму при наявності у пацієнтів супутніх захворювань обмежений. Необхідно дотримуватися обережності при захворюваннях, що супроводжуються порушенням метаболізму або гемодинаміки.

Не було проведено систематичних спостережень у пацієнтів з інфарктом міокарда або нестабільними серцевими захворюваннями, тому що ці пацієнти виключалися з клінічних премаркетінгових досліджень. Однак аналіз ЕКГ у 1116 пацієнтів, які отримували циталопрам, показує, що прийом циталопраму не пов`язаний з розвитком клінічно значущих відхилень на ЕКГ.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі з іншими ЛЗ центральної дії.

Відео: Citalopram

В експериментальних, а також в клінічних дослідженнях не виявлено випадків зловживання, толерантності, фізичної залежності. Однак ці спостереження не були систематичними, тому потрібно уважне спостереження за пацієнтами, у яких в анамнезі відзначено зловживання лікарськими засобами.

¹ Інформаційно-пошукова система "Кліфар-Держреєстр" (Версія від 03.2011 р.) .- М .: Р-Кліфар. Фонд фармацевтичної інформації, 2011 року.

² Physicians Desk Reference.- 63th ed.- Thomson PDR.- 2009.- P. 1160-1165.